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    汪海林組發現雙酚A/S的表觀遺傳毒性作用新通路
    2020-03-02 | 编辑: | 【 】【打印】【關閉

      中國科學院生态环境研究中心環境化學與生態毒理學國家重點實驗室汪海林研究组在双酚类内分泌干扰物的表观遗传效应研究方面取得新进展,相关研究成果近日在線發表于Environmental Health Perspectives (Role of TET Dioxygenases and DNA Hydroxymethylation in Bisphenols-stimulated Proliferation of Breast Cancer Cells, doi 10.1289/EHP5862) 

      環境內分泌幹擾物嚴重威脅生物體和人體的健康,闡明環境內分泌幹擾物對動物生長發育的毒害影響及其確切的作用機制非常必要。雙酚A (Bisphenol A, BPA) 和雙酚S (Bisphenol S, BPS)是典型的環境內分泌幹擾物,它們通過調控雌激素受體 (estrogen receptor, ER)介導的信號通路,能夠對生殖系統、肝髒、乳腺産生損傷,同時與肥胖症、糖尿病以及胎兒畸形也存在關聯。基因組表觀遺傳狀態的改變是環境內分泌幹擾物對生物體産生毒害效應的一個重要機制。DNA羟甲基化,即5-羟甲基胞嘧啶 (5-hydroxymethylcytosine, 5hmC),是由TET (ten-eleven translocation) 酶介導的、催化氧化DNA 5-甲基胞嘧啶 (5-methylcytosine, 5mC) 而形成的,在胚胎發育、大腦功能以及癌症發生等方面發揮著重要作用。最近的報道指出BPABPS可引起小鼠血細胞DNA羟甲基化水平的改變。但是,尚不清楚它們是否改變乳腺細胞的DNA羟甲基化,以及産生的表型與作用機制如何? 

      針對以上問題,汪海林研究組綜合利用多種化學、生物學與毒理學技術,深入研究了ER受體與TET蛋白以及5hmC之間的相互作用關系,以及它們在雙酚類內分泌幹擾物誘導的乳腺癌細胞增殖中的作用。結果表明,BPABPS能夠顯著促進人乳腺癌細胞MCF-7的增殖並降低基因組DNA 5hmC的水平。在這個過程中ER alpha起著關鍵的調控作用。同時,研究發現,作爲催化DNA 5mC氧化的關鍵酶之一, TET2蛋白在這個過程中也起著重要作用,可抑制細胞增殖,並且TET2的表達受ER alpha受體的負調控。進一步的機制研究發現,ER alpha通過上調DNA甲基轉移酶 (DNA methyltransferaseDNMT) 的表達,以及DNA甲基轉移酶作用于TET2基因啓動子區域,提高其甲基化水平進而抑制了TET2基因的轉錄和表達。 

      基于以上結果,汪海林研究組提出了一條雙酚類內分泌幹擾物引起乳腺癌細胞增殖的表觀遺傳負反饋調控信號轉導通路(見下圖):即ERa-DNMT-TET2通路。在正常生長條件下,TET2/DNA羟甲基化抑制乳腺癌細胞的過度增殖。當細胞暴露于BPABPS後,與ER alpha受體結合並促使ER二聚體的形成,經磷酸化激活後的ER二聚體轉位入核,與DNMT基因啓動子區域結合促進DNMT基因的轉錄表達,轉錄翻譯後的DNMT蛋白結合到TET2基因啓動子區域提高了其CpG島的甲基化水平,抑制了TET2基因的轉錄和表達,進而降低了基因組5hmC水平,最終促進了乳腺癌細胞的增殖。這項研究首次建立了環境汙染物-TET2-DNA羟甲基化-細胞增殖之間的關聯。 

      該研究結果以期用來進一步深入了解雙酚類環境內分泌幹擾物的毒害效應及機制,爲汙染物毒理致病效應的早期檢測、預測和治療提供新的生物標記;而且,考慮到表觀遺傳變化的可逆性,也爲制訂疾病有效的防治策略和用藥方案提供理論支持。 

      本研究得到了國家自然科學基金,科技部重點研發項目、中科院前沿項目等的資助。博士後李哲爲論文第一作者,現在山東省科學院工作。 

      論文鏈接:https://ehp.niehs.nih.gov/doi/10.1289/EHP5862  

    ER alpha通過上調DNMT介導的TET2啓動子甲基化促進BPA/BPS誘導的細胞增殖 

     

    環境化學與生態毒理學國家重點實驗室

    2020年3月2日

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